肺癌的發(fā)病率居惡性腫瘤首位，在我國超過 40%的肺癌患者是 EGFR 基因突變的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者。對于EGFR敏感突變患者，目前主要使用第一/二代 EGFR-TKI靶向藥物治療，較傳統(tǒng)化療優(yōu)勢明顯，但約1 年左右會出現(xiàn)耐藥和疾病進(jìn)展，其中超過半數(shù)是 T790M 突變所導(dǎo)致[2]。這給肺癌的診療帶來了新的難題。
日新月異的肺癌診療手段
實際上，過去20多年來，肺癌的診治發(fā)生了翻天覆地的變化。上海市肺部腫瘤臨床醫(yī)學(xué)中心主任陸舜認(rèn)為，從單純的化學(xué)治療到靶向治療，再到近年來的免疫治療，肺癌治療總的趨勢是越來越精準(zhǔn)，越來越高效，毒性越來越小。晚期肺癌患者的生存率、中位生存期有了顯著的提高，而且生活質(zhì)量有了極大的改善。從事肺癌臨床診療將近50年的廖美琳教授認(rèn)為，隨著靶向藥的誕生和逐漸成熟，患者的無進(jìn)展生存期得到了延長，并且有了延長總生存期的傾向。
廣東省人民醫(yī)院(GDPH) 終身主任吳一龍認(rèn)為，靶向治療，特別是EGFR突變跟肺癌之間的關(guān)系，可以說開啟了現(xiàn)代腫瘤學(xué)的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代。2006年，被譽為里程碑的IPASS臨床試驗，通過“挑選病人”的思路，確定了EGFR的突變跟患者的療效之間的明確關(guān)系。
但只是確定這兩者關(guān)系，仍然不能滿足患者的所有需求，靶向藥物也經(jīng)歷過多次迭代。
最初第一代TKI的無進(jìn)展生存期都是在10至11個月左右，之后很多病人會出現(xiàn)耐藥問題。第二代TKI對于EGFR通路的覆蓋面更廣，療效略有提升，但依然沒有辦法克服第一代TKI的耐藥問題。耐藥問題中最為突出的便是T790M突變，而第三代藥物，如甲磺酸阿美替尼，主要是為了解決T790M突變這個耐藥機制而誕生的。
國產(chǎn)阿美替尼的里程碑意義
3月18日，國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了我國本土藥企自主研發(fā)1類創(chuàng)新藥甲磺酸阿美替尼片上市，用于“既往經(jīng)表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療進(jìn)展，且T790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)成人患者”的治療。
作為全球第二個三代EGFR-TKI創(chuàng)新藥，也是全球首個中位無進(jìn)展生存期超過1年(二線使用)的三代EGFR-TKI，它的上市給臨床醫(yī)生提供強效、安全和可及的新型選擇，為更多晚期非小細(xì)胞肺癌患者帶來長期、高質(zhì)量生存的希望。
陸舜高度贊揚了國產(chǎn)阿美替尼的上市對于中國新藥研發(fā)的里程碑意義。研發(fā)人員從高度選擇性的角度來開發(fā)阿美替尼。它主要針對EGFR突變，能夠兼顧T790M陽性突變，而對野生型的EGFR，基本上沒有作用，所以就會表現(xiàn)出高效和低毒。另外這個藥物的問世，打破了跨國公司一枝獨秀的局面。更重要的是，它是全球第二個第三代EGFR-TKI。在這項研究中，我們本土制藥企業(yè)也走上了國際化的道路，在I期臨床研究的時候，由美國、大陸和臺灣三個中心參與;在II期的注冊研究中，不僅有中國大陸，還有中國臺灣的研究出現(xiàn)，所以可以說是海峽兩岸共同研發(fā)的成果。
藥物可及性一直是制約肺癌患者接受最好治療的瓶頸。陸舜相信國產(chǎn)阿美替尼問世以后，可以惠及整個EGFR突變的病人，具有非常廣的受眾。
在注冊臨床研究中，甲磺酸阿美替尼片單藥治療顯示出了優(yōu)異的療效和安全性，且對腦轉(zhuǎn)移有效，臨床優(yōu)勢明顯[3]：
1 中位無進(jìn)展生存期達(dá)12.3月，是目前最佳的三代EGFR-TKI二線獲益
2 客觀緩解率達(dá)68.9%
3 疾病控制率達(dá)93.4%
4 有效控制腦部病灶，腦轉(zhuǎn)移患者客觀緩解率達(dá)61.5%
肺癌患者全程管理要做好這四個方面
隨著藥物的迭代，肺癌患者生存期的延長，臨床工作也面臨著一個非常重要的課題：如何做好晚期肺癌病人的全程管理?對于這個問題，中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)科主任張力認(rèn)為臨床醫(yī)生要做好四個方面：
首先，對于靶向治療的患者，需要選擇一個最好的治療策略;其次，很多靶向治療的病人最終都會走向耐藥，而每一次耐藥，要選擇再次活檢，確定耐藥機制;第三，對于化學(xué)治療，需要了解化療引起的惡心嘔吐如何去處理;最后，需要關(guān)心患者的情緒管理。
要管理好患者的整個治療過程，其實有賴于醫(yī)生對靶向治療耐藥原因的認(rèn)識。比如EGFR通路，有一代二代的藥物在臨床上使用，但毫無疑問這些病人都會產(chǎn)生耐藥，對于這些耐藥的病人，有T790M突變的患者可以采用三代藥物，而國產(chǎn)阿美替尼的問世給了患者更多的選擇。
肺癌精準(zhǔn)醫(yī)療路在何方
吳一龍認(rèn)為，精準(zhǔn)醫(yī)療的基礎(chǔ)是基因信息。每個腫瘤進(jìn)展的過程中，醫(yī)生都是通過活檢來了解疾病的進(jìn)化過程和耐藥機制。首先，我們通過組織的活檢進(jìn)行更深、更寬的測序，以期了解更多的突變，使用的技術(shù)就是第二代的高通量測序。目前已經(jīng)有第三代高通量測序在發(fā)展之中;其次，肺癌不像其他腫瘤，它的組織活檢難度非常大，很多患者往往無法取到組織，所以這種情況下需要采取液體活檢，這也帶動液體活檢如火如荼地開展起來。
具體在EGFR-TKI的未來發(fā)展方向上，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任醫(yī)師王潔表示：“EGFR突變通路是我們研究的最多的，未來的研究重點可能是三代藥物的合理選擇問題。”
國產(chǎn)腫瘤藥物的機遇和挑戰(zhàn)
同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院腫瘤醫(yī)學(xué)部主任李進(jìn)高度肯定了中國制藥企業(yè)在肺癌精準(zhǔn)醫(yī)療上的努力，部分中國本土制藥企業(yè)的產(chǎn)品線已經(jīng)涉及到了最新的領(lǐng)域，可以說已經(jīng)進(jìn)入到世界制藥的第一方陣。以前中國在新藥創(chuàng)制方面比西方發(fā)達(dá)國家落后很多，但近5年，中國新藥創(chuàng)制的步伐加快了。雖然中國本土制藥企業(yè)比較新的靶點的藥物仍然不多，但是中國仍然有希望在未來開啟全新的新藥創(chuàng)制過程，并在這個領(lǐng)域或某一個靶點方面處于世界上最領(lǐng)先的地位。
而哈爾濱血液病腫瘤研究所所長馬軍認(rèn)為，我國在藥監(jiān)方面的政策，包括藥監(jiān)的一些方針和做法，出現(xiàn)了翻天覆地的變化。近三年來，審批通過一個創(chuàng)新藥或一個新藥從900多天縮短到現(xiàn)在平均300多天。
創(chuàng)新藥的研發(fā)對實施健康中國戰(zhàn)略具有重大的現(xiàn)實意義。解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院秦淮醫(yī)療區(qū)主任醫(yī)師秦叔逵表示，我國過去的藥物研究，由于歷史和經(jīng)濟(jì)發(fā)展等原因，出現(xiàn)更多的是仿制藥物，后來逐步走向仿創(chuàng)結(jié)合，發(fā)展到今天已經(jīng)到了創(chuàng)新為主的階段，一大批民族制藥企業(yè)的創(chuàng)新能力大幅度增強。
我們國產(chǎn)腫瘤藥物的春天已經(jīng)到來。相信在未來，必然有優(yōu)秀的本土藥企繼續(xù)關(guān)注和滿足臨床未竟的醫(yī)療需求，以“做優(yōu)民族醫(yī)藥，做強中國創(chuàng)造”為目標(biāo)，堅持不斷地推出更多的創(chuàng)新藥物，改善人類的健康和生命質(zhì)量。
（責(zé)任編輯：華康）
