腫瘤中性粒細(xì)胞重編程路徑揭示

　　記者1月28日獲悉，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院、上海市免疫治療創(chuàng)新研究院黃來源團(tuán)隊(duì)，解析了腫瘤中性粒細(xì)胞的特定分化途徑，同時(shí)鑒定出可區(qū)分不同分化途徑的腫瘤中性粒細(xì)胞的表面標(biāo)志物，有望為靶向中性粒細(xì)胞的腫瘤免疫治療提供新靶點(diǎn)和新思路。相關(guān)研究成果近日在國際期刊《科學(xué)》在線發(fā)表。

　　中性粒細(xì)胞是骨髓和血液中比例最高的白細(xì)胞。在機(jī)體應(yīng)對(duì)外界感染和損傷的免疫應(yīng)答中，它能夠被迅速招募進(jìn)入受損組織，發(fā)揮關(guān)鍵的免疫調(diào)節(jié)功能。近年來的研究表明，在癌癥等病理情況下，腫瘤組織中的中性粒細(xì)胞浸潤程度，與患者免疫治療抵抗和不良預(yù)后緊密相關(guān)。但腫瘤內(nèi)中性粒細(xì)胞的分化發(fā)展途徑及其促進(jìn)腫瘤生長的功能機(jī)制仍未明晰，極大限制了基于中性粒細(xì)胞的腫瘤免疫治療靶點(diǎn)的研發(fā)。

　　利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，原位胰腺癌小鼠模型腫瘤微環(huán)境中的中性粒細(xì)胞存在T1、T2和T3三個(gè)亞群，轉(zhuǎn)錄組水平有別于骨髓、脾臟和外周血中性粒細(xì)胞。其中，T1和T2中性粒細(xì)胞分別來自未成熟和成熟的中性粒細(xì)胞的過渡性群體，經(jīng)過進(jìn)一步重編程可融合為終末分化的T3中性粒細(xì)胞的狀態(tài)。腫瘤內(nèi)未成熟和成熟的中性粒細(xì)胞，均帶有T3細(xì)胞群的特異性染色質(zhì)可及性特征和轉(zhuǎn)錄因子活性。這表明無論中性粒細(xì)胞是否成熟，進(jìn)入腫瘤組織的中性粒細(xì)胞均具有啟動(dòng)重編程的能力。

　　研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步鑒定出可用于區(qū)分腫瘤重編程的T3中性粒細(xì)胞的表面標(biāo)志物dcTRAIL-R1。中性粒細(xì)胞進(jìn)入腫瘤微環(huán)境或用腫瘤培養(yǎng)上清處理后，均可上調(diào)dcTRAIL-R1表達(dá)，并伴有T3中性粒細(xì)胞的特異性基因特征表達(dá)升高。

　　此外，腫瘤內(nèi)中性粒細(xì)胞的半衰期較外周血中性粒細(xì)胞顯著增加。而當(dāng)中性粒細(xì)胞進(jìn)入腫瘤后，dcTRAIL-R1的水平會(huì)逐漸升高并可維持至少5天。這表明T3中性粒細(xì)胞的表型與腫瘤內(nèi)中性粒細(xì)胞壽命延長密切相關(guān)。

　　研究還發(fā)現(xiàn)，T3中性粒細(xì)胞主要定位于腫瘤內(nèi)一個(gè)獨(dú)特的具有乏氧、高糖酵解特征的生態(tài)位，能夠表達(dá)高水平的血管內(nèi)皮生長因子α(VEGFα)，并能誘導(dǎo)腫瘤核心區(qū)域的血管重塑。將T3中性粒細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞共注射可顯著加速腫瘤生長;反之，使用抗dcTRAIL-R1的抗體去除T3中性粒細(xì)胞，或使用抗VEGFα的抗體抑制其功能，即可消除T3中性粒細(xì)胞對(duì)腫瘤生長的促進(jìn)作用。

　　“該成果可能為針對(duì)中性粒細(xì)胞的新療法奠定基礎(chǔ)，并為中性粒細(xì)胞的功能研究提供了新的見解。”黃來源說。

（責(zé)任編輯：華康）